英文名: Garcinone C
中文别名: 1,3,6,7-四羟基-8-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-9H-??-9-酮
英文别名:
Cas 号: 76996-27-5
产品编码：BP0622
分子式: C23H26O7
分子量: 414.454
来源: 倒捻子
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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天然产物一直是创新药物发现的重要源泉，其中山酮类化合物因其广泛而显著的生物活性而备受关注。Garcinone C（CAS号：76996-27-5）作为一种具有独特药理活性的山酮衍生物，主要来源于传统药用植物岭南山竹子（Garcinia oblongifolia）。早期研究已揭示其具有抗炎、涩味及促进成粒等传统应用价值。近年来，随着肿瘤研究的深入，Garcinone C 在抗肿瘤领域展现出巨大潜力，特别是在抑制鼻咽癌等恶性肿瘤方面。研究表明，其作用机制与调控Hedgehog信号通路、诱导细胞周期阻滞及凋亡相关，并涉及多个关键分子靶点。此外，其口服活性为其成药性开发提供了有利条件。本文旨在系统综述Garcinone C的化学结构、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和药物开发提供全面的科学参考。
Garcinone C 是一种多甲氧基取代的山酮类化合物。其基本母核为山酮，即9H-呫吨-9-酮结构，化学名称为1,3,6,7-四羟基-2,4,5,8-四甲氧基呫吨-9-酮。其分子式为C19H18O10，分子量为414.4540 g/mol。
该化合物的化学结构特征在于其高度取代的模式：在呫吨酮骨架的1、3、6、7位为羟基（-OH），而在2、4、5、8位则为甲氧基（-OCH3）。这种多羟基和多甲氧基的排列不仅决定了其极性，也与其生物活性密切相关。羟基提供了氢键供体能力，而甲氧基则贡献了疏水性和空间位阻，共同影响了其与生物大分子的相互作用。
从理化性质分析，Garcinone C的脂水分配系数（LogP）为3.5878，表明其具有中等偏上的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜。其拓扑极性表面积（TPSA）为131.3600 Ų，反映了分子中多个极性基团（羟基和羰基氧）的存在。水溶性数据为0.0564 mg/mL，属于微溶至难溶范畴，这提示在制剂开发中可能需要考虑增溶策略。综合其分子量、LogP和TPSA，该化合物基本符合类药五规则（Rule of Five），预示其具有较好的口服吸收潜力。其结构中的酚羟基也使其具备抗氧化和与金属离子螯合的潜力。
Garcinone C 主要来源于藤黄科（Clusiaceae）藤黄属（Garcinia）植物岭南山竹子（Garcinia oblongifolia Champ. ex Benth.），该植物广泛分布于中国华南地区，其果实、树皮和叶片在民间医药中常用于治疗炎症、腹泻和皮肤损伤。
从植物材料中提取和分离Garcinone C通常遵循天然产物化学的经典流程。首先，将干燥的岭南山竹子果实或树皮粉碎，采用有机溶剂进行浸提。常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇或丙酮，因其能有效溶解极性至中等极性的山酮类成分。粗提物经减压浓缩后，利用液-液萃取法（如依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取）进行初步分馏，Garcinone C 通常富集在乙酸乙酯部位。
进一步的纯化依赖于各种色谱技术。常采用硅胶柱色谱，以不同比例的氯仿-甲醇或石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱进行初步分离。随后，结合反相硅胶（如C18）柱色谱、制备型薄层色谱（PTLC）或高效液相色谱（HPLC）进行精细纯化，以获得高纯度的Garcinone C单体化合物。结构鉴定则通过核磁共振（NMR，包括1H-NMR和13C-NMR）、质谱（MS）、红外光谱（IR）及紫外光谱（UV）等波谱学技术完成。现代工艺也探索了超声辅助提取、微波辅助提取等绿色技术以提高提取效率。
Garcinone C 的药理活性研究主要集中在抗肿瘤领域，并在其他方面也显示出一定潜力。
1. 抗肿瘤活性
Garcinone C 对多种肿瘤细胞系表现出显著的细胞毒性，尤其对鼻咽癌（NPC）细胞系（如CNE1、CNE2、HK1、HONE1）的抑制作用最为突出。研究证实，Garcinone C能以时间和剂量依赖性的方式抑制这些细胞的活力，其半数抑制浓度（IC50）值处于微摩尔级别，显示出较强的抗增殖效应。除了鼻咽癌，其对肝癌、乳腺癌、结肠癌等细胞系也有一定的生长抑制作用，表明其抗瘤谱相对广泛。
2. 抗炎活性
作为岭南山竹子的传统药用成分之一，Garcinone C 的抗炎作用得到了实验验证。在脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞炎症模型中，Garcinone C 能够有效抑制一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6）的产生。其抗炎机制可能与抑制核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的活化有关。
3. 其他活性
初步研究提示，Garcinone C 可能具有一定的抗氧化活性，这与其酚羟基结构有关。此外，其“涩味”特性可能与它能与蛋白质结合有关，而“促进成粒”的传统描述可能指向其对某些组织修复过程的潜在影响，但具体机制尚需深入研究。
Garcinone C 的抗肿瘤作用涉及多通路、多靶点的复杂调控网络，其核心机制主要包括诱导细胞周期阻滞、促进细胞凋亡以及抑制肿瘤侵袭转移。
1. 抑制Hedgehog信号通路
Hedgehog（Hh）通路在胚胎发育和多种癌症（包括鼻咽癌）的发生发展中起关键作用。Garcinone C被证实是该通路的一个有效抑制剂。它可能通过干扰Hh通路的关键转录因子Gli1的活性或表达，从而下调其下游靶基因（如Bcl-2、Cyclin D1等），最终导致细胞增殖受抑制和凋亡易感性增加。
2. 诱导DNA损伤反应与细胞周期阻滞
Garcinone C能够以时间和剂量依赖的方式刺激ATR（共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关蛋白）的表达。ATR是DNA损伤反应（DDR）通路的核心激酶，其激活通常意味着细胞遭遇了DNA复制压力或损伤。同时，Garcinone C上调4E-BP1（真核翻译起始因子4E结合蛋白1）的磷酸化水平。4E-BP1是mTOR通路的下游效应分子，其激活可抑制帽依赖性翻译，从而全局性降低蛋白质合成，抑制细胞生长。这些事件共同作用，将细胞周期阻滞在G1/S期或G2/M期检查点，阻止细胞进入有丝分裂。
3. 调控凋亡相关蛋白
Garcinone C能下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达，同时可能影响STAT3（信号转导与转录激活因子3）的活化。STAT3是重要的致癌转录因子，其持续激活促进细胞存活、增殖和免疫逃逸。抑制STAT3信号有助于恢复细胞的凋亡程序。
4. 抑制侵袭转移相关因子
Garcinone C对基质金属蛋白酶2（MMP2）和缺氧诱导因子1α（HIF1A）具有抑制作用。MMP2能降解细胞外基质，促进肿瘤侵袭和转移；HIF1A则在肿瘤缺氧微环境中被激活，调控血管生成、代谢重编程等过程。抑制这两个靶点有助于遏制肿瘤的侵袭转移能力。
5. 影响其他潜在靶点
Garcinone C还可能通过抑制拓扑异构酶I（TOP1）和IIα（TOP2A）的活性，干扰DNA的复制与转录。其对雌激素受体α（ESR1）和芳香化酶（CYP19A1）的潜在作用，提示其在激素依赖性癌症（如乳腺癌）中可能具有应用价值。此外，对MAPK1（ERK2）通路的调节也参与其生长抑制效应。
综上所述，Garcinone C通过交织作用于Hh通路、DDR通路、凋亡通路、STAT3信号以及侵袭转移相关因子等多个关键节点，形成一个多靶向的抗肿瘤作用网络。
基于其化学结构和初步生物学数据，对Garcinone C进行初步的成药性评价。
1. 理化与ADMET性质
如前所述，Garcinone C的分子量（414.45）和LogP（3.59）处于可接受范围，TPSA（131.36 Ų）稍高，但仍在许多口服药物范围内。其微溶特性是制剂开发的主要挑战，可能需要通过成盐、形成固体分散体或使用纳米制剂等技术改善溶出度。血脑屏障透过性预测为“低”，这对于治疗中枢神经系统外肿瘤而言，可能减少不必要的神经毒性。重要的是，初步安全性预测显示其hERG抑制风险为“否”，提示其引起心脏QT间期延长的风险较低。Ames试验值为0.6（通常认为>1.0有致突变风险），初步提示其遗传毒性风险较低，但仍需实验确认。
2. 药代动力学预测与挑战
Garcinone C具有口服活性，这为其给药途径提供了便利。然而，山酮类化合物常面临口服生物利用度不高的挑战，原因可能包括：首过代谢（其结构中的酚羟基是葡萄糖醛酸化和硫酸化结合代谢的潜在位点）、肠道渗透性有限以及溶解度问题。其在体内的代谢途径、主要代谢产物、分布特征及排泄方式目前尚缺乏系统的体内药代动力学研究数据。未来需要开展深入的临床前药代动力学研究，以明确其绝对生物利用度、半衰期、组织分布及潜在药物-药物相互作用（特别是与CYP450酶系统的相互作用）。
3. 毒理学考虑
尽管Ames试验预测较好，但全面的临床前毒理学评价不可或缺，包括急性毒性、重复给药毒性（28天或更长期）、生殖毒性以及器官特异性毒性（如肝毒性，因部分山酮类化合物有肝损伤报道）研究。
Garcinone C作为一种具有多靶点抗肿瘤活性的天然先导化合物，其临床应用前景广阔，但也面临诸多挑战。
1. 作为抗肿瘤药物先导化合物
其最直接的应用前景是开发为新型抗肿瘤药物，尤其对于鼻咽癌、肝癌等亚洲高发且对现有疗法易产生耐药的恶性肿瘤。其独特的作用机制，特别是对Hedgehog通路的抑制，为治疗该通路异常激活的肿瘤提供了新的候选分子。可以探索其作为单一疗法或与现有化疗药物（如顺铂）、靶向药物联合使用的潜力，以增强疗效、克服耐药性。
2. 作为化学预防剂或辅助治疗剂
鉴于其抗炎和抗氧化活性，Garcinone C 或可被开发用于癌症的化学预防，或用于减轻放化疗引起的炎症副作用。
3. 面临的挑战与未来研究方向
- 结构优化：通过对Garcinone C进行结构修饰（如改造羟基和甲氧基），旨在提高其水溶性、代谢稳定性、靶点选择性和效力，同时降低潜在毒性。
- 制剂开发：开发适合其理化性质的先进给药系统，如纳米粒、脂质体、磷脂复合物等，以提高其口服生物利用度和肿瘤靶向性。
- 机制深化：需利用基因敲除/敲入、蛋白质组学、代谢组学等技术，更精确地阐明其直接作用靶点及上下游信号网络。
- 临床前转化研究：建立更可靠的动物模型（如人源肿瘤异种移植模型）进行系统的药效学、药代动力学和毒理学评价，为临床试验申请提供坚实数据。
- 探索新适应症：基于其多靶点特性，可探索其在其他增生性或炎症性疾病（如纤维化疾病、自身免疫性疾病）中的应用潜力。
Garcinone C是从传统药用植物岭南山竹子中分离得到的一种具有重要生物活性的山酮类化合物。近年来，其在抗肿瘤领域的研究取得了显著进展，揭示了其通过抑制Hedgehog信号通路、激活ATR/4E-BP1介导的DNA损伤反应与翻译抑制、调控凋亡与生存相关蛋白（如MCL1、BCL2、STAT3）以及抑制侵袭转移因子（如MMP2、HIF1A）等多重机制，发挥广谱抗肿瘤作用。其具备口服活性，且初步成药性预测显示其具有可开发的潜力。然而，其水溶性差、系统药代动力学数据缺失等问题是迈向临床应用的瓶颈。未来研究应聚焦于通过药物化学手段进行结构优化，利用现代制剂技术改善其生物利用度，并深入开展系统的临床前评价。Garcinone C作为一个优秀的天然先导分子，不仅为开发新型多靶点抗肿瘤药物提供了宝贵线索，也充分体现了从传统药用植物中挖掘现代药物价值的巨大潜力。随着研究的不断深入，Garcinone C有望在肿瘤治疗乃至其他疾病领域实现其转化医学价值。
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